史无前例的细节：研究人员利用全新成像技术捕捉到基因的折叠和工作方式

这项新技术使研究人员能够创建并以数字方式浏览基因的三维模型，不仅能看到它们的结构，还能看到它们如何移动或它们的灵活性的信息。了解基因的功能可能有助于我们更好地理解它们如何在健康和疾病中影响人体，因为几乎每一种人类疾病都有一些遗传基础。

使用传统显微镜（左）来观察NANOG基因的结构，显示为一个明亮的绿色斑点，与使用MiOS（右）进行比较，MiOS可以对单个基因成像。MiOS的分辨率大约提高了10倍，而且还详细说明了使用传统方法无法辨别的结构的关键方面。资料来源：Vicky Neguembor/CRG和Pablo Dans/IRB Barcelona

科学家们最终将能够利用这些知识来预测当事情发生时基因会发生什么，例如对导致疾病的基因结构的差异进行编目。该方法有可能被用来测试改变异常基因形状的药物，帮助开发各种疾病的新疗法。

该技术是用于研究生物体的成像技术的下一步发展，它最早始于四百多年前显微镜的诞生。这些在推动医学和人类健康方面发挥了至关重要的作用，例如，罗伯特·胡克首次使用显微镜来描述细胞，后来圣地亚哥·拉蒙·卡贾尔使用显微镜来识别神经元。尽管取得了巨大的进步，但光学显微镜的局限性早在1873年就已明确，研究人员其最大分辨率不超过0.2微米。

这一物理限制在21世纪随着超分辨率显微镜的诞生而被克服，这一突破在2014年被授予诺贝尔化学奖。利用荧光，研究人员扩展了光镜的极限，捕捉到了20纳米的事件，这一壮举揭示了生命如何在前所未有的分子尺度上运作。

MiOS模型的例子显示了一个基因如何在三维中折叠。这揭示了某些区域是如何被压缩的，而其他区域是如何被拉伸和更容易接近的。资料来源：巴勃罗-丹斯/巴塞罗那IRB

超分辨率显微镜改变了生物医学研究的进程，使科学家能够追踪各种疾病中的蛋白质。它还使研究人员能够研究调节基因表达的分子事件。科学家们现在希望在该技术的基础上，通过增加更多的信息层而使其更进一步。

研究人员假设，采用超分辨率显微镜并将其与先进的计算工具相结合，可能是一种在必要的细节水平上对基因进行成像以研究其形状和功能的方法。一个跨学科的科学家团队分享了他们的专业知识，并创造了一种新的技术，称为建模免疫-OligoSTORM-或简称MiOS。

这两个研究小组的合作是巴塞罗那科技学院（BIST）”点燃计划”的一部分，该计划促进了不同科学领域的知识交流，探索解决复杂问题的新方法。

从左至右：Pia Cosma, Laura Martin, Rafael Lema, Ximena Garate, Victoria Neguembor, Pablo Dans, Juan Pablo Arcon, Jürgen Walther, Isabelle Brun Heath, Pablo Romero, Diana Buitrago. 资料来源：BIST

“我们的计算建模策略整合了来自DNA测序技术和超分辨率显微镜的数据，以超过核糖体大小的分辨率提供基因三维形状的基本图片（或影像），达到详细了解染色质和其他细胞因子之间相互作用所需的规模，”该工作的共同第一作者、巴塞罗那IRB的博士后研究员胡安·巴勃罗·阿肯博士说。

作为概念证明，研究小组利用MiOS对关键的内务和多能性基因的位置、形状和压实提供了新的见解，揭示了仅使用传统技术无法捕捉到的新结构和细节。这些发现发表在《自然·结构与分子生物学》杂志上。该研究的通讯作者包括CRG的ICREA研究教授Pia Cosma和巴塞罗那IRB的Modesto Orozco教授，以及Pablo Dans，以前是巴塞罗那IRB的研究员，现在在共和国大学（乌拉圭）和蒙得维的亚巴斯德研究所工作。

“MiOS提供了前所未有的细节，帮助研究人员在基因内部进行虚拟导航，揭示它们是如何在一个全新的尺度上组织的。这就像从哈勃太空望远镜升级到詹姆斯-韦伯望远镜，但我们不是看到遥远的星星，而是探索人类细胞核内最远的地方，”该研究的共同第一作者和CRG的研究员Vicky Neguembor博士说。

虽然很多基于基因组的研究已经在改变我们诊断、治疗或预防疾病的方式，但MiOS的影响更为长远。通过揭示基因如何工作以及它们如何在纳米尺度上被调节，该技术将使科学实验室有新的发现，其中一些可能最终转化为临床实践。

研究小组已经通过探索对人类发展很重要的基因，将MiOS投入使用。该团队还将继续进一步开发MiOS，增加额外的功能，例如可以检测转录因子–参与将DNA转换或转录为RNA过程的蛋白质–如何与DNA结合。